雷區預警:這類青少年痛風,禁用苯溴馬隆!

類別: 健康

病例回顧

20歲的小王因左踝關節腫痛2周住院治療。他在6年前開始出現反覆發作的雙側跖趾關節的關節腫痛,反覆查尿酸高,當地醫院診斷為“痛風”。

本次入院查血尿酸700+μmol/L,腎臟超聲提示雙腎多發小囊腫,系統檢查已排除其他型別的風溼性關節病,確診痛風無疑。但值得注意的是,他的父親和爺爺均在年輕時被診斷為痛風及2型糖尿病。該患者雖沒有糖尿病病史,但口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)提示餐後2小時血糖10.3mmol/L,糖負荷後胰島素分泌曲線高峰時間延遲,已經存在糖耐量異常。

該患者有青少年起病的痛風及糖尿病家族史,有糖代謝異常及腎臟發育異常。進一步基因測序結果顯示,小王及其父親的肝細胞核因子1β(hepatocyte nuclear factor 1β,HNF1β)在相同位點上發生同型別的基因突變,最後診斷為腎囊腫和糖尿病綜合徵(renal cysts and diabetes syndmme,RCAD)。

01

RCAD有何臨床表現?

1.這種青少年起病的成人型糖尿病,以腎臟囊性病變為最常見表現。

腎臟結構異常是RCAD最常見的臨床表現。既往研究表明,攜帶HNF1β突變的先證者中,近90%都有腎臟病變,絕大多數患者表現為雙側不對稱的囊腫。

2.20%以上的RCAD以痛風為首發表現

RCAD也可表現為腎臟功能異常,常見高尿酸、肌酐升高、小球濾過率下降。有文獻報導高尿酸血癥及痛風的發生率可達20%,這部分患者往往以痛風為首發表現就醫。發生原因可能與RCAD腎功能損傷有關,但也有文獻認為HNF1β可能直接參與腎臟的尿酸轉運過程。

3.痛風合併2型糖尿病,卻無代謝綜合徵表現

糖尿病是RCAD第二常見的臨床表型,58%的患者會表現為血糖增高。起病初期症狀多不明顯,僅個別患者在發病初期會出現多飲、多尿,而酮症或酸中毒則罕見。據有限報導,HNF1β基因突變在日本青少年發病的成年型糖尿病或早發性糖尿病家系中佔1.9%-2.5%。臨床上這樣的患者往往被診斷為2型糖尿病、痛風,卻往往是個無飲食等高危因素、體型消瘦的青年人。

4.可合併肝臟功能異常

13%-20%的RCAD存在肝臟累及,肝臟功能異常更為常見。肝臟功能異常多表現為肝酶升高,尤其是谷丙轉氨酶(ALT)及γ-谷氨醯轉肽酶(GGT)異常。肝臟結構異常少見,可表現為膽汁淤積、肝內膽管減少、纖維化、脂肪變性、肝腫大。

02

HNF1β基因突變是多系統損害的罪魁禍首!

HNF1β基因除表達在胰島β細胞、腎臟、肝臟外,還廣泛表達於肺膽道系統胰腺外分泌生殖等內器官組織中。這意味著,該處HNF1β基因突變或表達異常,會導致上述組織器官發育異常/功能失調。

近年國內外研究表明,部分HNF1β突變攜帶者表現為卵巢惡性腫瘤、前列腺癌、多發性甲狀腺囊腫、十二指腸閉鎖、漏斗胸、女性生殖系統發育異常。部分罕見症狀如先天性指/趾側彎、牙齒異常、聽力受損、失語症、視覺障礙、智力發育障礙、幽門狹窄、VACTERL綜合症(室間隔缺損、肛門閉鎖、氣管食瘻)等也有報導。

03

RCAD的診斷及治療

大部分RCAD患者有家族史,但也有約30%-50%的患者自然發生基因突變。因為無家族史支援,導致本病的診斷十分困難。本病常規檢查並無特異性,必須通過基因檢測,證實存在HNF1β基因缺失/突變方能確診。

RCAD暫無特殊治療方法,僅能採取對症治療,維持患者臟器功能,改善患者生存質量,延長患者壽命。值得注意是的,對RCAD患者併發高尿酸血癥,禁用促進尿酸排洩藥物(如苯溴馬隆、丙磺舒),推薦使用抑制尿酸生成類藥物改善預後。

小結

RCAD發病率低,患者常可有不同的系統症狀起病而於不同科室就診,因此提高醫生對RCAD的認識尤其重要。對風溼科醫生而言,對起病年齡較早的高尿酸血癥及痛風患者,尤其是有家族史、合併有其他系統受累者,應建議系統檢查排查繼發性痛風的可能。對糖代謝異常或腎結構/功能異常者,需篩查HNF1β基因。

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