多瘤種研究屢獲突破 中國自主研發抗血管生成靶向藥阿帕替尼帶來治療新希望!

類別: 健康

舉世矚目的2018ASCO年會已經落幕,太多的重要資料、太多的新進展令人難忘!其中,一位我們熟悉的明星藥物更是捷報頻頻。雖然它早已為業界熟知,但它不再固守於胃癌治療領域,而是“跨界”向多瘤種治療領域吹響號角!

它,便是阿帕替尼。

今年,阿帕替尼關於胃癌、肝癌肺癌乳腺癌、晚期軟組織肉瘤、頭頸部腫瘤、膽管癌等13種實體瘤種、合共49項研究被納入本屆ASCO年會,獲得了國內外腫瘤臨床業界的高度關注,重新整理了中國創新藥入選國際會議成果的歷史。

繼填補全球胃癌三線治療空白,阿帕替尼治療胃癌再獲突破

《孫子兵法》有言,兵馬未動,糧草先行。眾所周知,血管生成在腫瘤組織生長、發展和擴散轉移的過程中起著重要作用。腫瘤組織在生長的過程中,會派出名為“血管生長因子”的先遣部隊。它們鋪陳管道,為癌細胞營養築起“安樂窩”,也就養成癌細胞肆意妄為、到處流連甚至安營紮寨的流氓作風。

抗血管生成的靶向藥,就如同定點攻擊為癌細胞提供營養的“安樂窩”,首先斷橋毀路,破壞供給,從而斷了癌細胞的“糧草”,而阿帕替尼就是這麼一款抗血管生成的靶向藥――高度選擇性抑制血管內皮生長因子受體2(VEGFR-2)的活性,阻礙其與對應的受體結合的靶向藥,還能抑制VEGFR-2介導的下游資訊轉導,抑制腫瘤組織血管生成,剝奪腫瘤的氧氣和營養供給,實現“餓死”腫瘤的目的。

阿帕替尼問世後,填補了全球晚期胃癌三線治療空白,為我國胃癌患者提供新的治療選擇。我國是胃癌高發大國,晚期胃癌患者5年生存率不超20%。近十幾年來,無論是外資藥企還是國內本土製藥企業,針對晚期胃癌標準化治療失敗後的新藥研發一直未有突破性進展。阿帕替尼的出現,延長了二線化療失敗的晚期胃癌患者生存期,明顯改善晚期胃癌患者的生活質量,死亡風險下降接近40%,因此在《CSCO原發性胃癌診療指南》中被推薦成為晚期胃癌的三線標準治療方案。

阿帕替尼在胃癌三線治療上取得的成功,啟發了眾多奮戰在抗癌一線的科學家,他們探索將阿帕替尼的應用時機提前的可能性以及聯合其他胃癌治療方法的有效性。這些嶄新的研究突破,也是本屆ASCO年會的最大亮點。

(1)阿帕替尼聯合化療藥物SOX進行新輔助治療,可保證R0切除率,提高客觀緩解率

國際上胃癌新輔助治療的理念已逐漸被業界認可,並在實際臨床治療中予以嘗試,其主要應用於區域性進展期胃癌患者,在實施手術根除腫瘤治療前進行全身化療,使得瘤體降期、腫塊縮小、看不見的轉移細胞被及早殺滅,從而利於保證R0切除率,提高客觀緩解率,更能實現治癒目標。

為探索阿帕替尼聯合化療用於胃癌新輔助治療的效果,一項“甲磺酸阿帕替尼聯合SOX方案用於區域性進展期胃癌新輔助治療的安全性及有效性”研究開展。結果顯示,該聯合用藥方案能提高手術預後效果,安全性也較好,沒有出現嚴重的手術相關併發症。療效方面,共1例患者達到完全緩解(CR),12例部分緩解(PR),3例疾病穩定(SD),總體緩解率81.3%,疾病控制率100%,16例患者均達到R0切除(R0切除率100%)。病理療效評價結果顯示,中位腫瘤消退為80%。

(2)阿帕替尼聯合多西他賽用於晚期胃癌二線治療表現出傑出療效,不良反應可耐受且臨床可控,有望成為二線胃癌治療的新選擇。

很多胃癌患者在一線治療失敗後常常面臨二線治療藥物選擇有限的問題,因此臨床醫生把目光轉向已獲批用於晚期胃癌三線治療的阿帕替尼,進行了阿帕替尼聯合多西他賽(作用與紫杉醇相同)用於晚期胃癌二線治療的臨床研究,進一步探索晚期胃癌可能的二線治療方案。

該研究選擇多名一線治療失敗的晚期胃癌患者入組,以阿帕替尼500mg qd + 多西他賽60 mg/m2, 方案治療6週期後,以阿帕替尼單藥維持治療。結果顯示,阿帕替尼聯合多西他賽表現出顯著療效,不僅發揮抑制腫瘤血管生成的作用,而且不良反應可控。資料表明,入組患者的客觀緩解率(ORR)達23.08%,疾病控制率(DCR)達84.62%,其中腫瘤部分緩解(PR)為23.08%,腫瘤病情穩定(SD)達61.54%。該方案引起的不良反應均處於臨床可控的2級以下水平。

阿帕替尼在非胃癌領域治療前景廣闊

阿帕替尼在胃癌的療效已得到了充分的臨床驗證。為進一步挖掘它的治療價值,眾多腫瘤界權威學者及研究機構將阿帕替尼應用於肝癌、肺癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤的臨床研究中,取得了諸多令人振奮的結果。

一、阿帕替尼聯合用藥對抗高發腫瘤,臨床表現不俗

1、聯合免疫療法

免疫系統的主要職責是識別並消滅體內的“異己”,正常而言,免疫系統應該能消除惡性病變的腫瘤細胞。然而,腫瘤細胞為了生存而“偽裝”,逃脫了免疫系統的監測。這種“偽裝”方法就是通過PD-1/PD-L1通路實現逃逸。那麼,如果能抑制PD-1/PD-L1通路,免疫系統就能恢復抗腫瘤細胞的功能,這便是PD-1抑制劑的由來。

然而,單獨應用PD-1抑制劑一直存在一個致命的缺點:治療有效率偏低。臨床資料顯示,PD-1抑制劑僅對20%左右的患者有效。為此,全世界的腫瘤治療專家都在尋找能和PD-1抑制劑搭配、大幅提高其療效並控制副作用的“黃金搭檔”,阿帕替尼就是這樣一種“潛力股”。

(1)阿帕替尼聯合PD-1抑制劑治療肝癌,療效顯著。

阿帕替尼單藥用於肝癌治療的二期臨床研究證實,阿帕替尼的疾病控制率達48.6%,能夠給晚期肝癌患者帶來潛在的生存獲益。因此,除單藥應用外,阿帕替尼聯合PD-1抑制劑的療效也進入了科學家的研究視野。

研究方法採用遞進式,首先將接受PD-1抑制劑+阿帕替尼的患者,按阿帕替尼的劑量分成三組,分別為125mg每天、250mg每天和500mg每天。同時三組成員均每兩週注射200mg的PD-1抑制劑。用以觀察哪種劑量的阿帕替尼聯合PD-1治療晚期肝癌效果最好。隨後再將阿帕替尼的推薦劑量聯合PD-1進行第二階段的晚期肝癌的實驗。結果顯示,療效驚人。阿帕替尼聯合PD-1抑制劑SHR-1210用於標準治療無效的晚期肝癌,客觀緩解率超過50%,疾病控制率也高達85.7%!

(2)阿帕替尼聯合PD-1抑制劑治療肺癌,療效值得進一步探索。

同樣,研究者也將阿帕替尼聯合PD-1抑制劑的方案應用在肺癌治療。研究人員將27名曾經接受過全身治療且失敗的晚期非鱗非小細胞肺癌患者分為兩組,第1組每兩週注射200mg 的PD-1抑制劑SHR-1210和每天口服一次250mg的阿帕替尼。第2組為每兩週注射200mg 的PD-1抑制劑SHR-1210和每天口服一次375mg的阿帕替尼用以檢測SHR-1210聯合阿帕替尼的安全性、耐受性、響應率和無進展生存期。

截止至2018年1月29日為止,SHR-1210的中位治療持續時間為22周(4-40周),阿帕替尼為24周(1-36周)。27名患者中共有17名患者(第1組13名,第2組4名)被納入療效分析。資料顯示,治療後癌症沒有進一步惡化的生存期(mPFS)中位數為24周,客觀緩解率(ORR)達41.2%(組1:30.8%;組2:75%)。疾病控制率(DCR)為94.1%(組1:92.8%;組2:100%)。

以上兩項研究揭示,阿帕替尼聯合免疫治療顯示出強大的協同抗癌作用:既增加免疫細胞的活性,也有效提高抗腫瘤的效果。未來,抗血管靶向藥阿帕替尼和免疫療法PD-1的聯合用藥作用機制將進一步深入研究,療效值得期待。

聯合化療

化療已成為目前治療癌症最有效的手段之一,通過口服、靜脈或體腔給藥等途徑,藥物將隨血液循壞遍佈全身器官和組織。然而,化療“敵我不分”,在殺滅腫瘤細胞之餘,也在損害身體機能。相比化療,靶向藥則是“長了眼睛的炸彈”,更精準撲滅腫瘤細胞,從而減少對正常細胞的損害。因此臨床上,二者常常組合,成為治療腫瘤的較佳方案。作為抗血管生成的靶向藥,阿帕替尼聯合化療的療效自然而言也得到科學家的關注。

(1)肺癌

在我國,80%的肺癌患者是晚期非小細胞肺癌(NSCLC),其治療方案需應驅動基因分子分型而有所區別。然而,針對無驅動基因或未知的患者,治療策略往往很單一,系統性化療依然是驅動基因陰性晚期非小細胞型肺癌(NSCLC)的標準治療,但二線治療的療效有待進一步提高。阿帕替尼作為靶向藥,具有顯著的抗血管生成活性,於是科學家前瞻性地探索阿帕替尼聯合化療二線治療不能切除的驅動基因陰性區域性晚期或晚期NSCLC的有效性和安全性。

結果顯示,阿帕替尼聯合化療能顯著改善NSCLC患者的中位生存期和疾病控制率,中位生存期(mPFS)為6.3個月,疾病控制率(DCR)為86.67%,不良反應耐受性良好,這一聯合治療方案有望成為不能切除的區域性或晚期驅動基因陰性的NSCLC患者二線治療的新選擇。

而晚期非小細胞肺癌中的另一種亞型肺鱗癌,由於靶向治療缺乏,長期以來其二線治療選擇十分有限,當阿帕替尼聯合口服藥S-1應用於肺鱗癌的二線治療,其治療有效性與安全性同樣顯示出很強的臨床前景,疾病控制率(DCR)為89.5%,中位生存期(mP下FS)為5個月。

(2)乳腺癌

大部分晚期乳腺癌患者在治療過程中可能需要在藥物出現耐藥後找到有效且副作用可控的用藥方案。為此,科學家將阿帕替尼聯合長春瑞濱,用於治療轉移性HER-2陰性乳腺癌患者,研究取得了積極的成果。資料顯示,經過蒽環和紫杉治療失敗後的晚期HER2陰性患者40人,在接受阿帕替尼聯合長春瑞濱方案治療後,平均mPFS為5.2個月。31例患者可進行療效分析,總體可觀緩解率(ORR)為16.1%,疾病控制率(CBR)為38.7%,毒性可被患者耐受。

二、阿帕替尼單藥治療其他惡性腫瘤,療效顯著

(1)結直腸癌

在結直腸癌領域,阿帕替尼也有可喜斬獲。對於難治轉移性結直腸癌的挽救性治療中,阿帕替尼極具臨床應用前景。資料顯示,500 mg/d劑量的阿帕替尼在研究中最終獲得了中位生存期(mPFS)3.9個月,10個月的總生存期(OS)為55%,且耐受性良好,對於體力尚佳(PS 0-1)或無肝轉移患者尤其有效,臨床應用前景巨大。

(2)晚期軟組織肉瘤

軟組織肉瘤約佔成人惡性腫瘤的1.5%-3%,對於大多數人來說,這是一個比較陌生的疾病。自從青年魏則西罹患軟組織肉瘤去世後,這個疾病開始受到廣泛關注。軟組織肉瘤的早期症狀不明顯,確診時50%的病例瘤體已較大,或已侵犯大血管和神經組織,治療會因此變得複雜且難以治癒。

為增加晚期軟組織肉瘤的生存質量,阿帕替尼被用於治療晚期軟組織肉瘤,其療效和安全性獲臨床驗證。研究共入選35名一線化療失敗的軟組織肉瘤的患者,每天口服劑量為500 mg阿帕替尼,最終6名患者疾病出現部分緩解(PR),15名患者病情穩定(SD),總緩解率(ORR)為26.1%,疾病控制率(DCR)為91.3%

(3)晚期骨肉瘤

骨肉瘤惡性程度極高,晚期階段很容易發生擴散和轉移,給患者帶來極大的痛苦,同時大大增加治療的難度。為探索更多晚期骨肉瘤的治療方案,阿帕替尼被用於評估區域性晚期或多發轉移性高階別骨肉瘤患者治療後的活性。研究共入選41名經過標準治療後復發或無法切除的骨肉瘤患者,最終37名患者達到臨床療效評估標準。其中,16名患者實現部分緩解(PR,43.24%),8名患者病情穩定(SD,21.62%),總緩解率達到56.76%,4個月PFS為52%,6個月PFS為24.32%,中位總生存期OS為8.77個月。研究表明,阿帕替尼是治療晚期骨肉瘤患者的一種有效治療方案,其療效與既往研究結果相當。

阿帕替尼有望成為眾多腫瘤治療的新選擇

在胃癌領域不斷取得突破的阿帕替尼,正在不斷地豐富著胃癌患者的治療選擇,極大改善其生活質量。隨著更多研究的進行,阿帕替尼有望成為胃癌二線、新輔助治療的標準方案,讓更多胃癌患者獲益。

除胃癌外,諸多入選ASCO 2018年會的研究成果表明,阿帕替尼在其他癌症上也有著令人驚喜的療效。無論是單獨應用阿帕替尼在結直腸癌、膽管癌、晚期軟組織肉瘤、頭頸部腫瘤、晚期骨肉瘤等惡性瘤種治療,還是聯合PD-1抑制劑治療肝癌、肺癌等高發癌症,抑或是聯合化療治療乳腺癌,阿帕替尼都展現出較強的有效性。可以說,阿帕替尼在一定程度上改變了諸多晚期癌症患者“無藥可醫”的絕境。

這些研究成果也標誌著我國多瘤種治療有了更多來自中國本土臨床醫學的循證證據支援。在我國倡導自主研發創新藥、加快新藥審批的大環境下,隨著阿帕替尼治療多瘤種的研究成果不斷被挖掘,阿帕替尼有望為我國廣大腫瘤患者帶來切實獲益。

多瘤種研究屢獲突破 中國自主研發抗血管生成靶向藥阿帕替尼帶來治療新希望!原文請看這裡