抗乙肝病毒臨床使用藥物與在研藥物簡述

類別: 健康

目前,全球約有2.4億人感染乙肝病毒(HBV),並且我國是乙肝病毒流行大國,估計當前我國有9000萬慢性乙肝患者,其中2800萬人需要治療,700萬人因嚴重肝臟疾病和癌症發病風險需要緊急治療。約有15%-40%慢性乙肝患者發展成嚴重的肝疾病,全球每年約有75萬人死於乙肝及其併發症,包括肝細胞癌、肝硬化、肝功能衰竭等。目前,肝細胞癌已成為全球第二大癌症殺手。

HBV病毒圖片

臨床常用抗HBV藥物

目前,常用的抗HBV藥物為免疫調節藥物與核酸類似物,免疫調節藥物包括干擾素(IFN)、胸腺肽α1與細胞因子,而核酸類似物主要包括拉米夫定替比夫定恩替卡韋、阿德福韋、替諾福韋。

IFN是一種糖蛋白,具有抗病毒和調節免疫的作用。當病毒入侵機體時,觸發IFN的產生,之後IFN 與細胞表面的特定受體結合產生抗病毒蛋白(AVP),降解病毒mRNA並抑制病毒複製。IFN同時增強巨噬細胞和T淋巴細胞的活動,增強機體的抗病毒能力,但是IFN半衰期很短,為了延長IFN半衰期,後來逐步發展出聚乙二醇干擾素。雖然IFN有較高抗病毒活性,但是該藥價格高,長期使用所承擔治療費用較高,同時也會使相當一部分患者產生嚴重的副作用,並且不能口服給藥,給患者造成不便,從而只有一小部分慢性乙肝患者才能使用。

胸腺肽α1的主要功能是促進 T細胞分化為成熟階段並增強對抗原和其他興奮劑的反應,有助於宿主防禦慢性HBV 感染和適度的抗病毒作用。它可以與IFN結合使用治療慢性乙型肝炎,該藥副作用較小,但它也只能注射給藥。

拉米夫定是一種嘧啶核苷類藥物,是第一個被用於治療慢性乙肝的藥物。它是逆轉錄酶抑制劑,可抑制HBV複製,通過抑制逆轉錄酶活性來降低病毒DNA的複製,該藥可以口服給藥,有較高的生物利用度。替比夫定特異地、高選擇性地與HBV結合,它比拉米夫定具有更強的療效,且孕婦也可以使用該藥。

恩替卡韋是鳥嘌呤核苷類藥物,是高效的HBV聚合酶抑制劑,恩替卡韋對HBV的抑制效果是其他核酸類藥物的300倍。阿德福韋是一種嘌呤核苷酸前藥,進入體內之後先磷酸化,二磷酸阿福德韋才是抑制病毒的活性,它與病毒複製所需的原料dATP相似,可以“偽裝成”dATP,參與病毒DNA的複製,一旦二磷酸阿福德韋進入DNA鏈,該DNA鏈的合成就會停止。但大劑量服用該藥會造成嚴重的腎毒性。替諾福韋是一種非環狀腺嘌呤核苷酸類似物,也是一種逆轉錄酶抑制劑,與阿德福韋類似,替諾福韋也必須轉化為二磷酸替諾福韋才能起效。該藥具有強效抑制作用,對耐藥性具有很高的抵抗力。

作為核苷類藥物,它們有一個共同的缺點,在使用一段時間後,將會出現耐藥現象。目前,中國肝病學會建議將聚乙二醇干擾素、替諾福韋、恩替卡韋做為一線用藥,其他藥物為二線用藥。上述藥物可以減少肝功能衰竭與肝細胞癌的發生率,並提高生存率,但是卻不能清除完全乙肝病毒。

在研抗HBV藥物

MCC-478

MCC-478是阿德福韋衍生物,目前已進入臨床試驗,臨床前研究證明它有高效的抗HBV活性。它的作用機理與阿德福韋類似,可通過抑制病毒DNA複製發揮抗病毒作用。 MCC-478可有效對抗野生型HBV和 拉米夫定耐藥突變體。

RNAi藥物

RNAi療法已被證明其可以直接靶向HBV信使RNA(mRNA), 具有高度特異性。使用小的非編碼RNA調節DNA表達,能夠有效減少HBsAg產生,恢復機體免疫力。研究表明RNAi成功抑制HBV病毒的複製,所以該技術在HBV治療中有著誘人的前景。由於RNA極易被降解,RNAi療法最主要的問題是如何將藥物運送到體內併發揮作用。目前,已有製藥公司著手解決這個問題,有公司開發了一種動態聚合物系統(Dynamic PolyConjugates / DPC),用於將siRNA靶向遞送至肝細胞的細胞質,減少RNAi的降解與可能導致的潛在毒性。

HBV核衣殼組裝調節劑

AL-3778是一種口服的一類乙肝病毒核衣殼組裝調節劑,目前正在臨床II期試驗之中,是有希望成功上市的藥物。臨床研究表明,AL-3778 在慢性乙肝患者中的耐受性良好,不良事件主要為1級和2級,且為一過性,沒有發生威脅生命的嚴重不良事件。用藥後觀察到 HBV DNA 和 HBV RNA 呈現劑量相關性降低,有效干擾HBV衣殼化組裝這一過程。

GLS-4也是乙肝病毒核衣殼組裝調節劑,作用機理與AL-3778類似。研究表明,該藥安全性較高,對人體肝細胞毒性較小,目前正處於臨床II期研究中。在臨床試驗中的同類藥物還有Morphothiadin(臨床II期)、RO6864018(臨床II期)、AIC 649(臨床I期)、JNJ56136379(臨床I期)、HBV CpAM(臨床前)、AB-423(臨床前)等。

HBsAg釋放抑制劑

核酸聚合物(NAPs)具有抑制HBV病毒的活性,使硫代磷酸酯寡核苷酸(PS-ONs)抑制蛋白質相互作用,減少HBsAg的分泌。該藥物目前正處於I期和II期臨床試驗階段。REP2139-Ca也是HBsAg釋放抑制劑,研究表明,給藥20-38周,該藥可以有效降低血清中的HBsAg,同時增加干擾素與胸腺肽,可以有效降低HBV的DNA含量。目前該藥在正處於I期和II期臨床試驗階段。

進入酶抑制劑

CyclosporineA是由11個氨基酸組成的多肽,作為抗HBV的進入酶抑制劑正在研究中,曾經作為免疫抑制因子,後來有研究稱,該藥可以結合NTCP受體,NTCP受體抑制劑可以阻止HBV進入細胞。Cyclosporine A的衍生物(如SCYX618806、SCYX827830、SCYX1454139)有著Cyclosporine A比更強的活性。

Cyclophilin蛋白抑制劑

在人體內,有七種Cyclophilin蛋白,即CYPA,CYPB,CYPC,CYPD,CYPE,CYP40。CYPs是多種病毒複製所必須的場所,包括HBV與HCV。CYPA已被證明在HBV複製和肝細胞分泌HBV包膜蛋白中起重要作用。作為CYP抑制劑,Alisporivir或NIM811可以有效阻斷CYP酶活性,減少HBV的DNA複製與分泌。

NVP018是第二代CYP抑制劑,並且口服使用,增加了患者的依從性。已有體外研究該藥不僅可以抑制HBV複製,也可以影響IFN調節因子,進而引起免疫調節,起到多重抗HBV作用。

總結

目前,抗乙肝病毒療法層出不窮,各類新靶點也不斷地被研究中,以上在研新藥只是眾多療法的代表,除上述例子,仍有TLRs激動劑、反義寡核苷酸、Helioxanthin類似物、免疫檢查點抑制劑、治療性疫苗等藥物在研究中,相信在不久的將來,HBV病毒也將會被人類攻克。

參考資料:

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5.Anti-HBV Drugs:Progress, Unmet Needs, and New Hope.

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7.Curing a viral infection by targeting thehost: the example of cyclophilin inhibitors.

8.http://www.drugbank.com.

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