通過例項分析談Me-too類藥物的開發

類別: 健康

一些製藥公司通過各種創新技術來提高開發新藥的速率的過程已變得日趨艱難.即使公司投入巨大的資金用於技術更新,但是其銷售額仍遠遠跟不上新藥研究和開發所需費用的迅速增長。伴隨著上述問題的出現以及全球醫藥價格上的競爭、基因時代的挑戰等。醫藥企業開始重視Me-too策略在新藥研究開發中的應用。實驗事實表明,通過對Me-too策略來發現新藥確實可以極大地提高開發新藥的速率,越來越多的公司開始應用Me-too策略對現有的藥物分子進行修飾和改造,目前已有許多成功例項。

H2受體拮抗劑的Me-too研究

當年為尋找抑制胃酸分泌、治療消化道潰瘍藥物,美國史克公司根據H2受體拮抗劑理論,花費不少心血。耗時十多年,成功開發了西咪替丁(Cimetidine),其化學結構由咪唑五元環,含硫醚的四原子鏈和末端取代胍3部分構成,成為第一個高活性的H2受體拮抗劑藥物,於1976年在英國率先上市。它一問世很快成為治療潰瘍病的首選藥,到1979年在l00多個國家獲得上市許可。西咪替丁的問世,開闢了尋找治療潰瘍病的新領域。葛蘭素公司的科學家們得知關於H2受體拮抗劑有研製成功新藥的可能性後,曾一度假定咪唑環是該類藥物與H2受體識別的必要結構,早期的改造工作集中在側鏈的變化上,但未得到比西咪替丁更優秀的藥物。後來用呋喃環代替了組胺的咪唑環,於1981年推出雷尼替丁(Ranitidine)。1983年雷尼替丁成了第二個上市的H2受體拮抗劑,其療效是西咪替丁的5~8倍,對胃和十二指腸療效高,且有速效和長效的特點,其副作用較西咪替丁小,無抗雄性激素的副作用,且與其它藥物的相互作用也較小。由此其成為世界目前最暢銷的藥品,年銷售量達30億美元,連續幾年排在世界暢銷藥的首位。

血管緊張素轉化酶抑制劑的Me-too研究

血管緊張素轉化酶(ACE)抑制劑的開發,大量的早期工作是在大學完成的。當時並沒有引起人們的商業追求,直到20世紀70年代後期,才成功開發出了卡託普利(Captopril),於1981年在美國首次上市。血管緊張素轉化酶有一個鋅離子,而巰基(-SH)是與鋅離子結合的部位,但卡託普利也因帶有巰基而略帶有大蒜的氣味。Merck隨後在1984年推出了依那普利(Enalapril),該品種由於去掉了分子中的巰基,含有酯基成為前藥,可以改善吸收,能進入中樞,在體內水解,遊離出的羧基可選擇性地與活性中心親和,增強了與酶結合的強度,治療作用比卡託普利強10倍,且毒性小,作用持久。依那普利在1995年全球銷售額達25億美元。20世紀90年代,B-M Sqllibb公司又推出了福辛普利(Fosinopril),是一種含磷的新型血管緊張素轉換酶抑制劑,為前體藥,對ACE直接抑制作用較弱,但口服後緩慢且不完全吸收。並迅速轉變為活性更強的二酸代謝產物福辛普利拉(Fosinoprilat),作用持久。福辛普利拉通過其次磷酸基團和ACE活性部位中鋅離子的結合,抑制ACE活性,福辛普利對腎功能無明顯影響,成為第三代ACE抑制劑的代表。

質子泵抑制劑的Me-too研究

奧美拉唑(Omeprazole)是Astm公司精心研製的第一個質子泵抑制劑,於1988年上市,該藥對胃酸有強而持久的仰製作用。而蘭索拉唑(Lansoprazole)是奧美拉唑的衍生物,它有奧美拉唑一樣抗酸分泌的作用,但是它的穩定性和口服利用度較奧美拉唑都有顯著提高。從結構上看,蘭索拉唑與奧美拉唑除了一個氟取代的烷基外,幾乎完全相同。

近年來,國內外的許多廠家也根據奧美拉唑和蘭索拉唑的結構以及“Me-too藥”的研究方法生產出了一大批新藥。如1998年在日本上市波利特(雷貝拉唑鈉,Rabeprazole sodium),於1999年引入歐洲,同年經美國FDA批准在美國上市,帶來了全新的治療選擇短時間內就得到了國外廣大醫師的認可,為眾多消化性潰瘍胃食管反流病患者,從結構比較上可以看出是奧美拉唑的結構類似物,其結構與蘭索拉唑極其相似,只是側鏈稍作改變,將原來的三氟乙氧基換做了甲氧丙氧基,其他部分基本一樣,也屬於“Me-too藥”的一種。2004年在日本上市的泰妥拉唑(Tenatoprazole)是由日本東京田邊、日本三菱公司和日本北陸製藥公司聯合研製開發的一種新型胃H+/K+-ATP酶抑制劑(即質子泵抑制劑)。該藥顯著抑制胃酸的分泌,同時對幽門螺旋桿菌也有抑制作用。療效比奧美拉唑強7倍,而且穩定性也較奧美拉唑有顯著提高。就其結構來看,就是將奧美拉唑結構中的苯環用吡啶環替換而生產出另一新藥。

二氫吡啶類鈣拮抗劑的Me-too研究

二氫吡啶類鈣拮抗劑是一類特異性高、作用很強的藥物,具有很強的擴血管作用,適用於冠脈痙攣、高血壓、心肌梗死等。最早使用的是硝苯地平(Nifedipine),人們根據構效關係的結構修飾合成出一系列的“地平(dipine)”類化合物:阿雷地平(Aranidipine)是由日本Taiho公司於1996年上市一種二氫吡啶類新藥。它是在硝苯地平的基礎上加以修飾將二氫吡啶環的3位上酯基上的甲基氫用乙醯基替換而得。該藥能夠立體選擇性地抑制鈣通道,且與受體結合和解離的速度較慢,降壓效果較硝苯地平更為持久。西尼地平(Cinildipine)是由日本富士株式會社1996年上市的長效二氫吡啶類鈣拮抗劑,它是對硝苯地平3,5位的酯基進行替換所得,其結構中酯基的反式雙鍵對鈣通道有阻礙作用,也是一種長效的降壓藥。後兩種藥物都是根據硝苯地平的結構進行一定改變而得的新藥,都是Me-too藥的經典代表。

羥甲戊二醯輔酶A還原酶抑制劑的Me-too研究

在20世紀70年代初,日本北里醫藥研究所的Endo等幾位微生物學家一個偶然的機會發現了一種未知物能抑制羥甲戊二醯輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活性,從而明顯地降低血漿中的膽固醇。日本科學家將這種新發現的物質命名為康帕丁(Compactin),即美伐他汀(Mevastatin)。美伐他汀的發現開啟了尋找和發展HMG-CoA還原酶抑制劑類調節血脂的新紀元。但是由於當時的工業化技術未完全過關,加上日本醫藥企業也沒有在美伐他汀及其他衍生物產品上投人大的資金繼續深入開發下去,最終未能形成生產能力,並失去了他汀類調節血脂藥的開發優勢。

然而日本學者有關他汀類血脂藥物的研究成果引起了西方國家醫藥界同行的強烈興趣。美、德、英、法、瑞士等老牌的製藥工業強國在他汀類藥物研究開發方面投入大量的人力和財力,並取得了豐碩的成果。在不到20年的時間裡西方各國共計開發了包括美伐他汀在內的10多個他汀類調節血脂藥物。由默克公司開發的洛伐他汀(Lovastatin)於1987年首次在美國上市成為第一個上市的他汀藥物,是一種無活性的前藥,需在體內將酯環水解成開鏈的羥基酸衍生物才有抑酶活性,該藥能競爭性抑制HMG-CoA還原酶,降低膽固醇的合成及載脂蛋白的濃度;增加低密度脂蛋白受體的活性;還少量降低血漿中的甘油三酯及極低密度脂蛋白中膽固醇的濃度,升高血清高密度中的膽固醇水平;與降酯藥合用有良好的協同作用.繼洛伐他汀之後又成功開發了辛伐他汀(Simvastain),它是洛伐他汀的甲基化衍生物,其活性比洛伐他汀強1倍,Merck公司1981年在歐洲、1984年在美國申請專利。

隨後又產生了一系列的Me-too藥物,如日本三共公司開發的普伐他汀、瑞士山道士公司開發氟伐他汀、德國拜耳公司開發西立伐他汀以及美國華納一蘭伯特公司(現併入輝瑞公司)開發阿託伐他汀等。

生物烷化劑中氮芥類藥物的Me-too研究

氮芥類藥物的發現源於芥子氣。芥子氣是一種烷化劑毒劑,第一次世界大戰期間被作為毒氣使用,後來發現芥子氣對淋巴癌有治療作用。由於其毒性太大,不可能藥用,就在此基礎上發展出氮芥類抗腫瘤藥,於是以N原子代替S原子成為氮芥類藥物的改造重點。

從氮芥類結構上來說,R是載體部分,可以改善該類藥物在體內吸收、分佈、等藥代動力學性質,其他部分屬於烷基化部分時抗腫瘤活性的功能基。當載體部分是脂肪烴基時成為脂肪氮芥,是芳香環取代時則為芳香氮芥。

芳香氮芥類構效關係研究表明當羧基和苯環之間碳原子之間原子數為3時效果最好,即苯丁酸氮芥(Chlorambucil,瘤可寧),用於治療慢性淋巴細胞白血病,對淋巴肉瘤、霍奇金病,卵巢癌也有較好的療效,臨床上用其鈉鹽,水溶性好,以被胃腸道吸收,在體內迅速轉化為遊離的苯丁酸氮芥。

另一個成功的例子是在芳酸的側鏈上進行取代,引入天然存在的氨基酸,以期增加藥物在腫瘤部位的濃度和親和性,提高藥物的療效。例如以苯丙氨酸為載體的Melphalan溶肉瘤素,對卵巢癌、乳腺癌、淋巴肉瘤和多發性骨髓等惡性腫瘤有較好的療效。

中國學者在美法 侖基礎上將NH2進行甲醯化得到氮甲(Formylmerphalan),與溶肉瘤素比較,治療指數高,毒性較低。

在我國專利制度日益完善、新藥研發資金投入相對不足、研究水平相對落後的現實情況下。採用Me-too策略發現新藥,相對於新藥創新來說,降低了技術難度、風險和研發成本,這樣既可以避免專利侵權,又可以加快我國化學合成藥物的研究。為新藥研究開發工作提供必要的技術積累和資金積累,促進我國醫藥行業的發展。

參考資料:

尤啟冬. 藥物化學

王淑月, 王洪亮.談Me-too藥在新藥研究中的地位

劉瑞武. 量身打造Me-too新藥

通過例項分析談Me-too類藥物的開發原文請看這裡