“使命感”讓世界感受我國老一輩醫藥人的魅力

類別: 健康

他們誕生於國家急需之時,肩負神聖的歷史使命。面對一窮二白的實驗條件,不氣餒,用滿腔熱忱和不懈努力,窮其一生,艱苦探索,克服重重阻力,取得了令人矚目的成就,一次又一次的使世界驚歎中國人的勇氣和智慧。

【190次失敗之後,發現青蒿素

1965年美國政府放棄了對越南的小打小鬧,而是直接派遣軍隊參戰,侵略越南的美軍達到了50萬人。1967年越南方面向中求助,說反侵略戰爭中缺乏對付瘧疾的藥物,於是在5月23日,我國政府啟動了對抗瘧疾的“523專案”。隨後的兩年,研究人員把研究重心放在了滅蚊子、制新藥和鍼灸等幾個方面,但並未取得成就。直到1969年,一個軍代表提議“加強中草藥方面的研究力量”,於是屠呦呦和餘亞綱代表中醫研究院中藥所加入了這項工程。此時的研究,仍如同大海撈針,研究者前後嘗試了4萬多種中藥材,均未獲得令人滿意的效果。於是他們重新整理典籍和民間方劑,訪問老中醫和遊方郎中,認真排查,耗時3個月從兩千多個方劑中篩選出640個,隨後又縮小到一百多個樣本,而青蒿是當時的191號樣本。篩查結果顯示,青蒿對瘧原蟲的抑制效果還遠不及胡椒,於是屠呦呦帶著餘亞綱的胡椒提取物前往海南試驗,但因其毒性太大而難以接受,他們的研究再次陷入僵局。1970年“523”專案組(此時軍科院的顧國明也已加入)只能再次轉向我國古老智慧,他們一起收集治療瘧疾的傳統中藥和民間草藥,包括單方和複方共808個,發現青蒿出現的頻率最高,決定把重心仍放在青蒿上。在翻閱《肘後備急方》時發現“青蒿一握,以水二升漬,絞取汁,盡服之”,這幾句話,引起了他們的高度重視,是“絞”而不是“煮”,前期之所以沒取得理想的效果,很可能是高溫破壞了青蒿的有效成分,於是他們另闢蹊徑採用低沸點溶劑進行實驗。餘亞綱和顧國明不用傳統中藥高溫水煎法而改用乙醇提取,動物實驗表明提取物對鼠瘧抑制率為60%-80%,甚至高達90%,但實驗的重現性較差。1971年初,餘亞綱和顧國明分別回到自己原來的崗位,同時鍾裕蓉和郎林福加入了“523”專案組,在課題組前期研究的基礎上,經過多種提取條件的比較,他們最終採用乙醇冷浸法低溫提取青蒿,其提取物對鼠瘧抑制率高達95%,利用乙醚低溫提取,則提取物對鼠瘧和猴瘧的抑制率均達到100%,重現性也很好,隨後由鍾裕蓉和她的助手崔淑蓮分離到青蒿“結晶II”的臨床療效顯著且穩定。關於青蒿素髮現存在諸多爭論,但無異議的是屠呦呦提出用乙醚提取,這對發現青蒿的抗瘧疾作用和進一步的研究起著關鍵的作用,同時具體分離純化青蒿素的鐘裕蓉是屠呦呦研究小組成員。

後來經過進一步的研究和實驗發現,青蒿素雖然能高效治療瘧疾,但其也有不足,特別是廣州中醫學院李國橋小組臨床試用黃蒿素的結論:“黃蒿素治療惡性瘧、搶救凶險瘧具有速效、近期高效、低毒副作用、無抗藥性,但複發率高”的結論。因此在後續的一系列研究中,研究人員集中於對青蒿素的結構改造,即進入以青蒿素為先導化合物的優化階段。先後在青蒿素結構基礎上通過在青蒿素的各個反應位點進行了結構改造和衍生,先後合成並測試了25種相關化合物的抗瘧活性:1973年屠呦呦科研組為確證青蒿素結構中羰基的存在,將青蒿素用硼氫化鈉還原後獲得了一個還原衍生物--雙氫青蒿素,後經藥理實驗證實其抗瘧作用較青蒿素強,屠呦呦課題組在後續近10年的深入研究中於1992年將雙氫青蒿素(2)開發為一類新藥上市;中科院上海藥物所(李英等)與昆明製藥廠共同開發並申報蒿甲醚(3)(1987年);桂林製藥廠等研究開發並申報了青蒿琥酯(6)。而國外的荷蘭ARTECEF ZEE-wolde研製了蒿乙醚(4),而美國研製的sodium Artelinate(5)卻並未上市。

青蒿素及其類似物

【三氧化二砷對急性早幼粒細胞白血病的治療】

黑龍江省林甸縣民主公社衛生院有一位老中醫使用“以毒攻毒”的方法,奇蹟般的治好了其母親的皮膚癌,老中醫從此開始通過肌肉注射的方法,治癒了許多慕名而來的癌症患者。1971年張亭棟教授調查該偏方發現,該偏方由三味藥組成,分別是砒霜、輕粉(氯化亞汞)和蟾酥,起初老中醫是把他們做成藥捻,塞到淋巴結核所形成的瘻管中,以治療淋巴結核,隨後才發現其可以治療癌症,而大部分癌症患者服用後生理狀態有所好轉,這也說明了老中醫的藥確實有效,由於該研究是從1971年3月開始的,他們也就把藥命名為“713”。研究血液病的張亭棟教授,他思考的是“713”是否可以用來治療白血病,於是張亭棟教授等人採取了一個“世界領先”方法同時也是一個大膽的方法――靜脈注射。他們將患者分成幾組,分別注射不同成分的藥,以弄清楚砒霜、輕粉和蟾酥中究竟是誰在起作用,他們還把砒霜和輕粉、砒霜和蟾酥做成一種藥,相互比較。結果發現,這三種藥的優缺點很明顯,含有輕粉的藥傷腎;含蟾酥的藥有升血壓的副作用,單純使用砒霜效果仍然很好。隨後更近一步研究了砒霜(砷劑)對治療急性早幼粒細胞白血病的效果。到1979年時張亭棟和他的團隊已經得出了砷劑可以治療白血病,尤其對急性早幼粒細胞白血病效果更佳,這一沿用至今的結論。現在三氧化二砷的商品名為Trisenox,已經通過美國FDA認證用於治療對一線藥物即全反式維甲酸不敏感的急性早幼粒細胞白血病。2003年香港大學研製了三氧化二砷的口服制劑。口服制劑對門診病人及長期治療的患者帶來很大方便。

【 全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病】

王振義24歲獲得醫學博士學位,1953年被分配到血液內科任職,臨床工作中發現,一些患者在拔牙後血流不止,而且常規止血療法對其無效,查閱大量文獻後發現國外將這種疾病命名為“血友病”,經刻苦鑽研,王振義在國內首先建立了血友病A、血友病B及輕型血友病的診斷和鑑別診斷方法,1959年又被安排從事白血病工作。1978年王振義發現治療白血病有兩條途徑可循:一是進行化療,二是讓白血病細胞“該邪歸正”,同時國外在這方面已取得一定的成果,如1983年,Koeffler 總結了多種化合物(包括維甲酸)在體外細胞培養對人白血病細胞的分化作用。1983年,美國明尼蘇達大學的Flynn等報導用13-順維甲酸治療一例APL患者,對白血病有緩解、因其他原因去世的案例,1984年,瑞典的Lund大學醫院內科的Nilsson報導用13-順式維甲酸治療一例APL,於是王振義教授確定了自己的研究領域――全反式維甲酸誘導分化療法。

1986年,一個5歲女孩患急性早幼粒白血病,出血高熱、生命危在旦夕,醫生覺得沒希望了。當時,王振義的全反式維甲酸治療方法還僅僅停留在試管實驗階段,在徵得女孩家屬同意後,他決定試一試。用藥之後女孩血象不斷改善,一週之後她的體溫就下降,3周之後基本恢復,1個月以後完全緩解。值得一提的是,當時全反式維甲酸這個藥已經被上海市衛生局批准用於皮膚病。有人笑話王振義,治療皮膚病的藥怎麼能用來治療白血病呢?但王振義相信做了千百次的實驗結果,因為體外培養證明這個藥可以使該種白血病細胞變正常且沒有毒副作用。 第一個患者的康復,給了王振義極大的信心,一年之中他一共治療了24個相同的病例,治好了23例。此法的療效好,但複發率較高,即便加上化療,仍然有40%~50%的患者會復發。到了1990年代中期,得知張亭棟所在的哈醫大用中藥砒霜可治療APL後,王振義的學生陳竺、陳賽娟夫婦開始與張亭棟合作。他們發現,採用全反式維甲酸與三氧化二砷的聯合療法可有效降低複發率,提高治癒率。最終,這種被稱為“上海方案”的辦法,使APL患者的五年無病生存率從約25%躍升至約95%,在國際上引起很大反響。

【斷肢再植】

1963年1月2日,上海機床鋼模廠年僅27歲的青年工人王存柏右手腕關節以上一寸處被衝床完全切斷,半小時後被送到上海市第六人民醫院急診室。按照慣例,醫生對於這種外傷患者,只能把受了傷的殘肢包紮一下,手斷了也只好斷了,等傷口好了再裝假肢,至於斷肢只能做醫療廢物處理了。然而,三十四歲的外科醫生陳中偉卻於心不忍,於是,在徵求家屬意見後他們決定冒險進行斷手再植。雖然陳中偉是骨科專家,但是斷指再植涉及到血管、神經、肌腱和骨髓四個方面的再接,其中血管的難度最大,而且當時醫院裡最細的套管是4 mm的,而人手上的血管,只有2 mm,在萬分危急的時刻,護士長提出了是否可以用塑料管套,因為她女兒扎辮子時發現,把塑料管拉長了會變細。於是,這麼一個急中生智的辦法,就真的被用到了手術檯上,而且還獲得了成功。當時是1963年,這樣的突破其重要性不言而喻,即使是在國外,也沒有1例成功的斷指再植手術。以前最先進的技術是集中在血管的修復上,如Harry Buncke發明了第一套手術顯微鏡儀器,Jacobson和Suarez 在1960年完成了顯微鏡下血管吻合。

【伍氏口罩及鼠疫防治】

鼠疫在人類歷史上有過三次大爆發。第一次起於公元541年,爆發於查士丁尼大帝統治下的東羅馬拜占庭帝國。第二次始於14世紀,延綿數百年,也正是這一次的大流行,鼠疫被冠以“黑死病”的恐怖名頭。第三次則來到中國,始於1855年,高潮期為1894年的印度、香港,以及1910-1911年的中國東北。

1910年冬,西伯利亞與中國東北哈爾濱一帶肺鼠疫流行,疫情擴散迅速,一路南下,直逼京畿,每日死亡人數以百計,而當時的日俄兩國以保護僑民為由,威脅清政府,如果不能立即有效控制疫情,將不準中國人進入參與防疫,進而達到控制東北三省。12月清政府外務部右丞施肇基緊急電召時任天津陸軍軍醫學堂副監督、早年留學英國並獲得劍橋大學醫學博士學位的伍連德緊急赴哈爾濱調查處理鼠疫。一個英國制的中型的顯微鏡,以及研究細菌工作的必需品:酒精、試管、剪刀、鉗子,在這場戰爭中,這些便是伍連德所有的工具,剩下的就是勇氣和決心。當時普遍認為鼠疫是由鼠傳染給人的,對抗鼠疫的方法也非常簡單:滅鼠,但是伍連德卻不這麼認為,他認為是通過人和人之間傳播的。他仔細地調查研究,發現此次烈性呼吸性傳染病病源來自於一種草原上的旱獺,捕殺旱獺的獵人和皮貨商是第一批感染者,最初感染死亡率幾近百分之百。為搞清病因病理,伍連德在疫區,不顧政府和其他醫生的反對,親自對一位嫁給中國人的日本女客棧主人的屍體進行解剖,這也是中國醫史上第一例疫屍病理解剖。幾天後,伍連德通過顯微鏡從標本里發現了大量鼠疫桿菌,從而更加確定這次流行的是肺鼠疫,其傳播途徑是直接通過人與人之間呼吸和飛沫傳播,而不是間接地從老鼠到跳蚤再到人。伍連德認為,要切斷傳播途徑,明智的做法是將肺鼠疫感染者與健康人群隔離開,以免由於患者咳嗽、吐痰等造成的飛沫傳染。於是伍連德設計發明了棉紗做成的簡易口罩。這種口罩的製作方式很簡單,採用藥店出售的普通外科紗布,約9寸寬,剪成3尺長,每條順長折成雙層,中間放置一塊長4寸、寬6寸、厚半寸的棉花,再將紗布的每端剪成兩條,每條長15寸,使之成為兩層狀的紗布繃帶,用時以中間有棉花處掩遮口鼻,兩端的上尾,須經耳朵上方縛結於腦後,兩端的下尾也如此,只是須經過耳朵下方。如此自制的口罩,簡單易戴,價格低廉,每個只需國幣二分半,伍連德調動了大量人力物力,確保口罩源源不斷地供應給市民,並且很快被民眾接受。這種加厚的口罩,被後人稱為“伍氏口罩”。

學習這些國醫藥大師們的風采,一方面是個人對民族文化――中醫的一種熱愛,另一方面是感動於這些國醫聖手們高尚的醫德,和精湛的醫術。希望更多的人瞭解國醫藥大師們的風采,認識大師們精誠的內涵,從大師們身上去探尋中醫藥的精髓。

參考資料:

1. New drug fromancient Chinese remedies: unsung heroes in unusual times

2. Wang YX, Xiao F. Top fivemedicalinnovations in China mainland since Xinhai revolution (1911): results ofAMEsurvey-002. Quant Imaging Med Surg 2015. 5:453-66

“使命感”讓世界感受我國老一輩醫藥人的魅力原文請看這裡