【聚焦】饒毅VS朱冰辯論表觀遺傳的背景丨BioArt解讀

SiddharthaMukherjee在《Same but Different》一文中主要是通過描述作者的母親和姨媽這對同卵雙胞胎有著非常不同的個性,由此而展開到表觀遺傳學調控這一領域上來,文中用了大量的段落來描述或者引述現任職於洛克菲勒大學的David Allis教授和任職於紐約大學的DannyReinberg教授的對話,最後還用了Yamanaka的iPS細胞的例子說明表觀遺傳的重要作用,文末還提到了關於拉馬克的獲得性遺傳。此文一出立即引起了芝加哥大學進化生物學家Jery Coyne強烈不滿,他還號召組織了大批知名的科學家對這篇文章進行駁斥和炮轟,許多科學家表示這篇文章嚴重忽視了轉錄因子在其中所起的重要作用。

為了更直觀的讓讀者們瞭解Jery Coyne召集的眾多知名科學家是如何批駁Siddhartha Mukherjee的文章的,筆者根據Jery Coyne的博文整理了一些批駁的內容,如下:

Walter Gilbert因在DNA測序上的貢獻與Frederick Sanger、Paul Berg分享了1980年諾貝爾化學獎,哈佛大學榮譽退休教授,目前合成生物學領域如日中天的George M. Church教授正是Gilbert當年在哈佛培養的博士,在基因組演化方面有著很高造詣的華人科學家龍漫遠教授曾是Gilbert的博後。

“這篇《紐約客》的文章存在明顯的錯誤並缺乏理性的分析,太多關於表觀遺傳學的討論都是想當然耳的附會到拉馬克效應上了,它忽視了序列特異性的調控蛋白和基因的作用。”

Sidney Altman,因發現RNA具有催化活性的研究與Thomas R. Cech分享了1989年諾貝爾化學獎,他是耶魯大學發育生物學和化學系的教授。

“我並沒有意識到還有個所謂的表觀密碼存在,很遺憾在沒有合適的科學評議的前提下《紐約客》就把這篇文章施加給讀者閱讀。”

“值得注意的是這篇文章僅僅是經過了《紐約客》雜誌編輯部的評審而且顯然沒有經過保持中立的科學家的審查,這對那些忠實的《紐約客》讀者來說無疑會使他們產生挫敗感,因為這個雜誌因為精準的科學傳播與讀者之間一直保持著良好的關係。”

John Greally,阿爾伯特愛因斯坦醫學院表觀基因組學中心主任和醫學系、遺傳學系教授。

“這真是一次痛苦的閱讀之旅,但是有趣的是看到這篇文章居然用Yamanaka的iPS例子作為論據而不是進行反駁。很遺憾,作者被那些知道事實但是在基因表達調控方面的宣傳表現出不誠實的人所欺騙。”

Steve Henikoff,福瑞德•哈金森癌症研究中、HHMI研究員(Steve Henikoff事實上稱得上是表觀領域的大牛,他還執筆參與了David Allis主編的《表觀遺傳學》一書中有關組蛋白變異體章節的寫作見下圖,這次站出來講這些話是非常值得思考的。)

“當《紐約客》的這篇文章出現在我的iPAD的時候,我注意到這篇文章的作者正是那本我非常喜歡的《眾病之王:癌症傳》(Cancer: Emperor of all maladies)一書的作者Siddhartha Mukherjee。由於我平常的習慣使然,我很快的略過一些內容想看看這次Mukherjee到底想說什麼,剛開始我還挺高興的,因為這個話題正式我所研究的領域:表觀遺傳學。但是讀著讀著,這篇文章讓我感覺很失望,這裡面缺乏學識並且對領域裡面的關鍵概念有一些誤導。這些問題始於Mukherjee描述他母親和姨母的差異,期初我以為這篇文章要講述有關免疫記憶的一些問題,但是隨後發現文章的要點慢慢清晰起來,那就是關於組蛋白和DNA上的修飾。當這篇文章用Yamanaka的例子來佐證的時候,似乎作者並沒有真正意識到那些事轉錄因子而不是有關組蛋白和DNA修飾的酶類起作用。Mukherjee似乎並沒有意識到轉錄因子其實是在表觀遺傳資訊的上一層級,這一點已經被表觀遺傳領域廣泛接受,組蛋白修飾很大程度上好比機器上的齒輪,是為了增強結合轉錄因子的特異性。在任何情況,我找不到一個基因表達改變的例子是最終歸咎於組蛋白的高乙醯化或者更廣泛的來講是非組蛋白的底物修飾所引起的。DNA甲基化可能會導致一些有趣的事情發生,但是儘管科學家們花了數十年的精力去研究,但是目前仍然沒有十分強有力的證據表明DNA甲基化的差異導致了Mukherjee的母親和姨母之間差別。”

事實上,表觀遺傳過程類似於用Yamanaka因子在那些缺乏組蛋白和DNA修飾的細菌裡表現。Mukherjee對於拉馬克獲得性遺傳的描述,暗示了表型的獲得是通過生殖細胞中組蛋白和DNA修飾所介導的,然而這一點並不正確。因為目前的實驗證據表明,幾乎所有的組蛋白和DNA修飾都會在遺傳資訊傳遞的過程中被擦除,但是有一點,關於精子中小RNAs有證據顯示是可以傳遞遺傳資訊的,但是這篇文章並沒有提到這一點。對於有著這麼高聲望的一名作家,出現這些錯誤和遺漏是不幸的,拋開科學的部分不談,這篇文章還是寫的非常漂亮的,但是這篇文章所造成的結果就是會對那些有過良好教育的受眾在生物方面產生一些誤導。

“事實上我注意到這個現象已經超過30年了。上個世紀80年代,有關轉錄調控研究分為兩個陣營:一方面的代表是一批生物化學家/遺傳學家,他們延續著Jacob和Monod早期描繪的轉錄因子啟用和抑制基因表達的模式,想弄清楚原核生物和真核生物在這方面的基礎分子機理;另一方主要是一批受Gary Felsenfeld(Linus Pauling的學生)這樣的結構生物學家/化學家所影響,著眼於染色質結構鑑定一些與基因表達相關的特徵例如超敏感位點。我總是覺得前者更傾向於尋找保守的基本生物學機制,而後者希望表現出由於染色質所引起的一些(真核和原核生物)差異。當然,DNA甲基化在那個時候已經被科學家所知曉了,但是有關生物系統進化中的分佈總是令人十分費解,儘管過去許多年科學家也做了很多努力。”

這些事情似乎該適當的降溫,所謂的“染色質專案”離我們也並不遙遠。關於組蛋白修飾的發現和“表觀遺傳學”作為流行詞的出現使得基因轉錄調控領域的“復仇”再次來臨,這一點似乎是喚醒人們不要遺忘過去有關基因表達轉錄調控的一段歷史,同事對於清楚的知道有關組蛋白和DNA修飾都會納入到整個差異化基因表達過程也是一個大的遺漏。(這一段比較難譯,筆者採取意譯的手段,或有不準確之處,敬請讀者們指出)

這次辯論表面上看是二位老師微信朋友圈中一次偶然的“約架”,實則二位代表整個生命科學領域內兩大“學派”(姑且這麼認為)的角力。Jery Coyne(芝加哥大學還有一位同樣做進化研究的世界級學者龍漫遠教授對錶觀遺傳也非常不“感冒”,在一次龍老師的講座中有人提起表觀時,龍的回覆大致是說調控這些表觀修飾的還是由基因編碼的蛋白質,實際上表觀還是限定在遺傳學之內)連續釋出兩篇長博文(見下圖)引述眾多大牛的話語痛斥《紐約客》上的這篇文章和作者,針對雜誌或者作者所謂“不經過科學評審”、“缺乏科學素養”云云,事實上《紐約客》這篇文章先不管論據是否正確,文中所引述的對話主要來自表觀遺傳學領域的兩位大佬級人物David AllisDanny Reinberg,當然另一位表觀領域的知名學者Shelley Berger也有所提及。

在如今生命科學領域,不管你是否做表觀遺傳相關研究,David Allis的名字想必大家都多少有所耳聞,他的實驗室1996年率先鑑定到組蛋白乙醯化酶,此後陸陸續續整個表觀領域迅速發展壯大直到如今表觀仍舊是一個非常熱門的話題,Allis的工作也得到了學術界的廣泛認可,他也多次被預測可能獲得諾貝爾獎,有關這一點饒毅教授2010在科學網發表的一篇題為《我的名單差不多要過時了》的文章非常具有代表性,相關內容引述如下:

2002年名單也沒有寫表觀遺傳學(epigenetics),最重要的工作那時已經做出,是目前在洛克菲勒大學的David Allis。在此領域做出重要工作的華裔有施揚和張毅。

不難看出那個時候饒老師事實上是比較認可表觀遺傳學獲得諾獎的,不過6年過去了饒老師對這個領域可能發生了根本性的看法,這裡筆者不再做更多的揣測,也不是為著來吹捧Allis應該獲獎的。有關David Allis詳細介紹BioArt此前專門推送過一篇文章,有興趣的讀者不妨前往閱讀

另一位表觀領域的大家Danny Reinberg教授,BioArt雖然沒有專文介紹,但是BioArt曾經發布過的一篇文章《李國紅:我的科學旅途》文中已經有所介紹(摘錄如下:Danny教授曾是轉錄調控研究大師Bob Roeder的博後,他的實驗室培養出來了三位傑出的華人表觀遺傳學家,分別是哈佛的張毅教授、中科院生物物理所朱冰研究員和李國紅研究員。Danny在今年5月,還是第一次來到中國蘇州參加亞洲冷泉港表觀大會,並作大會特邀報告)。沒錯,這次北京辯論的另一位主角朱冰研究員正是《紐約客》文章中多次提及的Danny Reinber教授曾經的博後。

上文描述這麼多,其實傳遞的意思是儘管Jery Coyne連續釋出兩篇長博文抨擊《紐約客》文章的作者和內容,事實上潛臺詞就是在批評以David Allis和Danny Reinberg為代表的一眾以染色質為研究物件的“表觀遺傳學家”。非常值得一提的是Jery Coyne還搬來了在基因轉錄調控研究領域享有著很高威望的MarkPtashne,Ptashne是紀念斯隆-凱特琳癌症中心教授,巧合的是饒毅老師在《二十一項值得獲諾貝爾生理或醫學獎的工作及科學家》一文中把Ptashne的工作列入值得獲獎的第三位,筆者引述如下:

“3.MarkPtashne (美國紐約凱特菱癌症研究中心Sloan Kettering),基因調控的機理,發現第一個轉錄因子:原核細胞(細菌)的lamda抑制子。可以單獨,也可和BobTjian (錢澤南,UC Berkeley)合得。Ptashne做真核細胞轉錄調控的研究中,有北大留學生馬俊的工作。”

很顯然,Ptashne是一位非常傳統的基因轉錄調控研究大家,而近些年來有關表觀遺傳在轉錄調控中的研究的迅速發展壯大,老人事實上有點坐不住了(很大程度上是因為近幾年來大家的目光都集中在一些表觀修飾而不是轉錄因子本身上去了),2013年還在PNAS發表題為“Epigenetics:Core misconcept”的觀點性文章(這篇文章其實是針對另一篇PNAS上的文章《Core concept:Epigenetics》所寫),文章直指表觀遺傳學概念具有誤導性,有興趣的讀者不妨下載兩篇文章閱讀一二(見下圖)。

所以,Jery Coyne這次搬來Ptashne助陣是有深層原因的,在他的第二篇博文中首先詳細整理了一些關鍵的名詞解釋就是為了理清概念,接著就是從《紐約客》文中摘取一些段落進行one-by-one的批駁

紐約客》文章中介紹了一段David Allis的背景,Allis談到自己1978年在印第安納大學獲得博士學位後開始思考一個問題,那就是,“如果所有的細胞都有同樣的基因組,那麼是什麼決定了有的細胞變成神經細胞而有的變成血細胞呢?”。Ptashne針對這一句話反駁道,“其實這個問題很早就有人意識到了,事實上50年代到60年代法國著名的生物學家Jacob和Monod就是在解決這個問題。”然後舉了Jacob和Monod在細菌中的一些實驗結果為例,說明某些基因編碼的產物能調控(開或者關)其他特別的基因,這些調節分子其實是蛋白,能夠應答外界環境所傳遞的訊號。然後進一步延伸到真核生物,表明儘管此時DNA是被核小體所包裹,但是這種調控蛋白的大致形式和細菌相差不大。然後又提到了一點RNA分子的調控作用。

接下來針對《紐約客》文中提到的Conrad Waddington提出的表觀遺傳學概念,Ptashne對這個概念進行了反駁,並表示當前對這個概念的理解有誤讀。文後又繼續針對“indentity”、“memory”、組蛋白修飾與基因表達調控、表觀密碼、Yamanaka的iPS細胞拉馬克獲得性遺傳等問題進行逐一反駁。不過這些文字看下來給人一種感覺,大家都是站在各自的立場講自己想表達的意思,或者說Ptashne針對性的文字恐怕不能稱之為反駁,最多可當做一種迴應。

關於本次辯論,筆者這麼看,饒毅老師代表他比較推崇的Ptashne一派和朱冰老師代表的David Alilis和Danny一派即將爭論的一些問題很多可能會是上述所提及的一些問題或概念,當然由於饒老師的遺傳發育背景,本次辯論對於發育生物學中的一些決定也將會是辯論的熱點。再者,由於表觀遺傳學內部很多大佬意見也不盡一致,即便是David Allis提出的“組蛋白密碼”學說在表觀領域內部就有截然不同的觀點,所以表觀遺傳學儘管經歷了過去20年的蓬勃發展,但是仍然有很多問題有待進一步解決。值得一提的是,另一個橫跨傳統轉錄領域到表觀領域的大師級人物Bob RoederDannyReinberg的導師)似乎在這場辯論中並未出現他的聲音,有些遺憾。

不過,據筆者所知,有不少圈內的朋友為這次辯論叫好,希望可以通過這次辯論將表觀遺傳學更好的普及出去讓更多的人瞭解,但是仍然有相當一批學者對於這樣的辯論是持懷疑態度的,他們覺得這種辯論在沒搞清楚定義的情況下進行沒有任何意義,最終可能會面臨到底是雞生蛋還是蛋生雞的無聊爭論之中。至於最紅結果會如何,那只有等今日這場辯論過後方能得出一些答案。

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